Εξωπυραμιδικά συμπτώματα, σύνδρομα και φάρμακα

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα, σύνδρομα και φάρμακα

Τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα και σύνδρομα περιλαμβάνουν τις οξείες δυσκινησίες, τη δυστονία, την όψιμη δυσκινησία, τον παρκινσονισμό, την ακινησία, την ακαθησία και το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο. Τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα συχνά αναφέρονται ως διαταραχές τις κίνησης που οφείλονται στη λήψη φαρμάκων και είναι οι πιο συχνές παρενέργειες από τους παράγοντες που μπλοκάρουν τους υποδοχείς της ντοπαμίνης.

Τι είναι τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα;

Τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα περιγράφηκαν πρώτη φορά το 1952 μετά από τα συμπτώματα που προκαλούσε η χλωροπρομαζίνη που έμοιαζαν με τη νόσο του Πάρκινσον. Ένα φάσμα κινήσεων περιγράφηκε μαζί με τις εξωπυραμιδικές παρενέργειες, όπως η δυστονία, η ακαθησία, και ο παρκινσονισμός, που εμφανίζονται πιο έντονα, και με πιο χρόνια μορφή όπως η όψιμη ακαθησία και η όψιμη δυσκινησία. Τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα είναι εξουθενωτικά, παρεμβαίνουν στην κοινωνική ζωή και στην επικοινωνία, στην κινητικότητα και στις δραστηριότητες της καθημερινότητας. Όλα αυτά συχνά συνδέονται με φτωχή ποιότητα ζωής και εγκατάλειψη της θεραπείας, τα οποία μπορεί να οδηγούν σε υποτροπή της νόσου και τη νοσηλεία, ειδικά σε ασθενείς με σχιζοφρένεια που διακόπτουν την φαρμακευτική αγωγή.

Οι εξωπυραμιδικές κινητικές διαταραχές περιγράφονται στο ICD-10 στους κωδικούς G20 έως G26, όπως για παράδειγμα:

ICD-10 κωδικός	Εξωπυραμιδικά και κινητικά σύνδρομα
G21	∆ευτεροπαθές σύνδρομο Πάρκινσον
G21.0	Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο
G24.0	∆υστονία φαρμακευτικής αιτιολογίας (Όψιμη δυσκινησία)
G25.1	Τρόμος φαρμακευτικής αιτιολογίας

Αυτό που είναι λιγότερο γνωστό είναι ότι τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα έχουν σχέση με συγκεκριμένα αντιψυχωσικά φάρμακα (νευροληπτικά), και μερικών αντικαταθλιπτικών, του λιθίου, διαφόρων σπασμολυτικών, αντιεμετικών και σπάνια αντισυλληπτικών φαρμάκων.

Τα νευροληπτικά πρώτης γενιάς συνδέονται με τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα σε ποσοστό 61.6% στους ασθενείς με σχιζοφρένεια. Αυτές οι παρενέργειες εμφανίζουν μια μείωση με τα άτυπα αντιψυχωσικά,  με την κλοζαπίνη να έχει το μικρότερο κίνδυνο και τη ρισπεριδόνη το μεγαλύτερο. Τα αντιεμετικά που περιέχουν ανταγωνιστές των D2 υποδοχέων της ντοπαμίνης προκαλούν εξωπυραμιδικά συμπτώματα, σε ποσοστό 4-25% η μετοκλοπραμίδη και σε ποσοστό 25-67% η  προχλωρπεραζίνη.

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα από φάρμακα

Τα πρώτης γενιάς αντιψυχωσικά όπως η αλοπεριδόλη (Aloperidin) και η φαινοθειαζίνη, είναι τα πιο γνωστά φάρμακα που έχουν σχέση με τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Αν και οι εξωπυραμιδικές παρενέργειες συμβαίνουν λιγότερο συχνά με τα άτυπα αντιψυχωσικά, ο κίνδυνος των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων αυξάνεται με την κλιμάκωση της δοσολογίας. Άλλοι παράγοντες που μπλοκάρουν τους κεντρικούς ντοπαμινεργικούς υποδοχείς φαίνεται να έχουν αιτιολογική σχέση με τις εξωπυραμιδικές παρενέργειες, όπως τα αντιεμετικά (μετοκλοπραμίδη, δροπεριδόλη, προχλωροπεραζίνη), το λίθιο, οι επιλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (αντικαταθλιπτικά SRRI) και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Σε σπάνιες περιπτώσεις τα αντιϊκά, τα αντιαρρυθμικά φάρμακα και το βαλπροϊκό οξύ.

Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν το ιστορικό προηγούμενων εξωπυραμιδικών παρενεργειών και την υψηλή δοσολογία του φαρμάκου. Οι ηλικιωμένες γυναίκες είναι πιο επιρρεπείς στον παρκινσονισμό και την δυσκινησία, ενώ οι νέοι άνδρες εκδηλώνουν πιο συχνά δυστονικές αντιδράσεις.

Ο μηχανισμός των εξωπυραμιδικών παρενεργειών οφείλεται στην ανταγωνιστική σύνδεση στους D2 υποδοχείς της ντοπαμίνης μέσω των μεσομεταιχμιακών και μεσοφλοιωδών μονοπατιών στον εγκέφαλο Ωστόσο, η αντιντοπαμινεργική δράση στον κερκοφόρο πυρήνα και άλλα βασικά γάγγλια επίσης συμβάλλουν σημαντικά στα εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Οι προηγούμενες μελέτες υπέθεταν ότι η γρήγορη απομάκρυνση των άτυπων αντιψυχωσικών από τους υποδοχείς της ντοπαμίνης, συγκριτικά με τα τυπικά αντιψυχωσικά, εξηγεί την μειωμένη επίπτωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων.

Μπορεί να γίνει πρόληψη των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων;

Έχουν γίνει πολλές μελέτες που προτείνουν την προφυλακτική χορήγηση αντιχολινεργικών φαρμάκων για την πρόληψη ή τη μείωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων. Όμως,  η προφυλακτική αντιχολινεργική φαρμακευτική αγωγή μπορεί να προκαλεί ενοχλητικές περιφερικές παρενέργειες, όπως η ξηροστομία, οι διαταραχές του ουροποιητικού, και η δυσκοιλιότητα, όπως επίσης και ανεπιθύμητες παρενέργειες του κεντρικού νευρικού συστήματος  όπως η γνωστική δυσλειτουργία και το παραλήρημα.

Η μακροχρόνια προφυλακτική χορήγηση αντιχολινεργικών φαρμάκων σε ασθενείς με σχιζοφρένεια που λαμβάνουν αντιψυχωσικά μπορεί να επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Αν και οι οδηγίες γενικά δεν συστήνουν την προφυλακτική ή μακροχρόνια χρήση των αντιχολινεργικών φαρμάκων σε ασθενείς με σχιζοφρένεια που λαμβάνουν αντιψυχωσικά, η απόφαση αυτή πρέπει να λαμβάνεται ανάλογα με την κάθε περίπτωση και την αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων.

Ποιες είναι οι παρενέργειες των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων;

Υπάρχει ένα μεγάλο φάσμα εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων όπως η θλίψη, το επώδυνο ραιβόκρανο (αυχενική δυστονία) και η δυσαρθρία. Αν αυτά παραμείνουν χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγούν σε αφυδάτωση, λοιμώξεις, πνευμονική εμβολή, ραβδομυόλυση, αναπνευστικό συριγμό.

Δυστονία

Η δυστονία συνήθως παρατηρείται μέσα στις πρώτες 48 ώρες της έκθεσης στο φάρμακο στο 50% των περιπτώσεων, και μέσα σε πέντε ημέρες στο 90% των περιπτώσεων. Κλινικά, η δυστονία εκδηλώνεται με ακούσιες μυϊκές συσπάσεις που οδηγούν σε μη φυσιολογική στάση του σώματος και επαναλαμβανόμενες κινήσεις. Μπορεί να επηρεάζει μύες σε διαφορετικά σημεία του σώματος, όπως την πλάτη και τα άκρα, τον αυχένα, τη γνάθο, τα μάτια, το κοιλιακό τοίχωμα, τους μύες της πυέλου, και τους μύες του προσώπου και της γλώσσας. Πρέπει να γίνεται η αξιολόγηση της κατάσταση του ασθενή για την εμφάνιση πόνου, και ειδικά δυσκολίας στην αναπνοή, στην κατάποση και στην ομιλία.

Ακαθησία

Η ακαθησία χαρακτηρίζεται από ένα υποκειμενικό αίσθημα εσωτερικής ανησυχίας και την επιτακτική παρόρμηση για κίνηση, που οδηγεί στην αντικειμενική παρατήρηση επαναλαμβανόμενων κινήσεων που περιλαμβάνει σταύρωμα των ποδιών, αιώρηση ή μετατόπιση από το ένα πόδι στο άλλο. Η αρχή συνήθως παρατηρείται μέσα σε τέσσερις εβδομάδες από την έναρξη ή την αύξηση της δοσολογίας του φαρμάκου. Λόγω της συχνά αόριστης και μη ειδικής παρουσίας της νευρικότητας και της αναστάτωσης, η ακαθησία μπορεί να συγχέεται με το άγχος, το σύνδρομο ανήσυχων ποδιών ή την ταραχή. Σε μια προσπάθεια να θεραπεύσει κάποιος αυτή τη λάθος διάγνωση, μπορεί να αυξήσει την δόση των αντιψυχωσικών ή των SSRIs αντικαταθλιπτικών, με αποτέλεσμα την επιδείνωση της ακαθησίας. Η αποτυχία της σωστής διάγνωσης μπορεί να είναι καταστροφική για την σοβαρότητα της ακαθησίας καθώς συνδέεται με αυτοκτονικό ιδεασμό, επιθετικότητα και βία. Η μείωση της δόσης των αντιψυχωσικών μπορεί επίσης να προκαλεί ακαθησία.

Παρκινσονισμός

Ο παρκινσονισμός που οφείλεται στα φάρμακα εκδηλώνεται με τρέμουλο, ακαμψία και επιβράδυνση των κινήσεων στον κορμό και στα άκρα. Τα τυπικά σημάδια είναι η σκυφτή στάση του σώματος και το αργό σύρσιμο των ποδιών. Η ανισορροπία στη βάδιση και η δυσκολία στο να σηκωθεί κάποιος είναι πολύ συχνά.

Όψιμη δυσκινησία 

Τελικά, η όψιμη δυσκινησία εκδηλώνεται με ακούσιες χοροαθητοειδείς κινήσεις που επηρεάζουν τους μύες του στόματος, της γλώσσας και του προσώπου. Αν και τα συμπτώματα είναι τυπικά αλλά όχι επώδυνα, μπορεί να εμποδίζουν την κοινωνική αλληλεπίδραση και να προκαλούν δυσκολία στη μάσηση, την κατάποση και την ομιλία.

Επιπλοκές

Η λαρυγγική δυστονία σε ανθρώπους που λαμβάνουν αντιψυχωσικά φάρμακα συνήθως αναφέρεται σε νέους άνδρες. Η ραβδομυόλυση είναι μια σπάνια επιπλοκή των φαρμάκων που προκαλούν δυστονία, ειδικά αν υπάρχει παρατεταμένη δυστονία. Μια κατάσταση που ονομάζεται "δυστονική καταιγίδα" τυπικά συμβαίνει σε ασθενείς με πρωτοπαθή γνωστή δυστονία (π.χ. σύνδρομο Wilson, DYT1 δυστονία), και συνήθως οφείλεται σε κάποια λοίμωξη και σε προσαρμογή της φαρμακευτικής αγωγής σε πολλές περιπτώσεις. Η δυστονική καταιγίδα είναι μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση που εκδηλώνεται με πυρετό, ταχυκαρδία, ταχύπνοια, υπερτασική κρίση, εφίδρωση, δυσφαγία και αναπνευστική ανεπάρκεια.

Η εκδήλωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στους ασθενείς με σχιζοφρένεια έχει σχέση με την κακή συμμόρφωση σε άλλα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα. Αυτό μπορεί να οδηγεί σε υποτροπή της σχιζοφρένειας και νοσηλεία. Η αποτυχία της διάγνωσης και της θεραπείας των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων έχει συνδεθεί με τον αυτοκτονικό ιδεασμό, την επιθετικότητα και τη βία.

Διάγνωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων

Στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν είναι απαραίτητες οι εργαστηριακές και οι απεικονιστικές εξετάσεις. Η διάγνωση είναι εμφανής όταν κάποιος γνωρίζει το πλήρες ιστορικό και κάνει κλινική εξέταση στον ασθενή, ειδικά αν υπάρχει ιστορικό για τη λήψη συγκεκριμένων φαρμάκων.

Πολλές φορές η διάγνωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων είναι μια πρόκληση καθώς δύσκολα διαχωρίζονται από άλλες ιδιοπαθείς κινητικές διαταραχές. Η μυϊκή ακαμψία και η ένταση είναι μη ειδικά συμπτώματα που μπορεί να παρατηρούνται στο καοήθες νευροληπτικό σύνδρομο, στο σύνδρομο της σεροτονίνης και σε άλλες διαταραχές της κίνησης.

Η χορεία και η αθέτωση είναι επίσης παρούσα στοιχεία στη νόσο του Huntington (διακρίνεται με βάση το οικογενειακό ιστορικό και τις γενετικές εξετάσεις), στη χορεία Sydenham (αναγνωρίζεται από το ιστορικό στρεπτοκοκκικής λοίμωξης), στη νόσο Wilson (έναρξη στην εφηβεία με ένα ελάττωμα στο μεταβολισμό του χαλκού) και στις εγκεφαλοαγγειακές βλάβες.

Επιπλέον, η ψυχοκινητική επιβράδυνση και τα χαμηλά επίπεδα ενέργειας στην ακαθησία ίσως μιμούνται τα αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας. Επίσης, η ανησυχία στην ακαθησία μπορεί επίσης να μοιάζει με το άγχος και την ψυχωτική διέγερση. Αν η άνοια συνοδεύεται από σημάδια παρκινσονισμού και άλλες κινητικές ανωμαλίες, τότε πρέπει να γίνει η αξιολόγηση του ασθενή για τη νόσο Πάρκινσον, την άνοια με σωμάτια Lewy, την αγγειακή άνοια και την μετωποκροταφική άνοια. Το ενδιαφέρον είναι ότι, περίπου το 1/3 των νέων ασθενών με σχιζοφρένεια που δεν έχουν λάβει φαρμακευτική αγωγή μπορεί να εμφανίζουν σημάδια παρκινσονισμού.

Θεραπεία των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων

Αν ένας ασθενής εμφανίζει οξεία έναρξη των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, ειδικά δυστονία, καλό είναι να αξιολογηθεί αν χρειάζεται νοσηλεία σε περίπτωση που υπάρχει λαρυγγική και φαρυγγική δυστονία , καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο για αναπνευστική ανακοπή.

Δυστονία

Οι δυστονικές αντιδράσεις είναι σπάνια απειλητικές για τη ζωή και ο ψυχίατρος γνωρίζει πότε πρέπει να γίνει διακοπή ενός φαρμάκου και διαχείριση του πόνου αν υπάρχει.

Αν η αιτία είναι ένα τυπικό αντιψυχωσικό πρώτης γενιάς, μπορεί να γίνει η αλλαγή με ένα άτυπο αντιψυχωσικό. Η χορήγηση ενός αντιμουσκαρινικού παράγοντα (βενζτροπίνη, τριεξυφαινιδύλη) ή της διφαινυδραμίνης μπορεί να ανακουφίζει τη δυστονία μέσα σε λίγα λεπτά. Σε περιπτώσεις όψιμης δυστονίας, χρειάζονται να εφαρμοστούν επιπλέον θεραπευτικές στρατηγικές όπως η χορήγηση βενζοδιαζεπινών, ένεση Botox στις περιπτώσεις της δυστονίας στο πρόσωπο, μυοχαλαρωτικών (π.χ. βακλοφαίνη), βαθιά εγκεφαλική διέγερση σε ανθεκτικές περιπτώσεις.

Ακαθησία

Για τη θεραπεία της ακαθησίας , οι στρατηγικές είναι παρόμοιες με αυτές για τη δυστονία, και επίσης περιλαμβάνουν την διακοπή ή την μείωση της δόσης της φαρμακευτικής αγωγής, την αλλαγή με άτυπα αντιψυχωσικά αν ένα κλασικό αντιψυχωσικό πρώτης γενιάς προκαλεί την ακαθησία και την χορήγηση αντιμουσκαρινικών παραγόντων. Επιπλέον θεραπευτικές στρατηγικές για την ακαθησία περιλαμβάνουν την χορήγηση β-αναστολέων (πιο συχνά την προπρανολόλη), την αμανταδίνη, την κλονιδίνη, τις βενζοδιαζεπίνες, την μιρταζαπίνη, την μιανσερίνη (τετρακυκλικό αντικαταθλιπτικό), την κυπροεπταδίνη και την προποξυφαίνη.

Όψιμη δυσκινησία

Η όψιμη δυσκινησία αντιμετωπίζεται με την διακοπή ή την μείωση της αγωγής που προκαλεί τα συμπτώματα, την αλλαγή με ένα άτυπο αντιψυχωσικό, και τη διακοπή της ταυτόχρονης αντιμουσκαρινικής φαρμακευτικής αγωγής (αν και η  τριεξυφαινιδύλη μπορεί να χορηγηθεί για την θεραπεία), οι ενέσεις Botox για την δυσκινησία στο πρόσωπο, οι βενζοδιαζεπίνες, η αμανταδίνη. Η δοκιμή της  λεβετιρακετάμης, της πρεγκαμπαλίνης, της βιταμίνης Β6 και της βιταμίνης Ε έχει θεραπευτική δράση.

Παρκινσονισμός 

Τα συμπτώματα του παρκινσονισμού αντιμετωπίζονται με την διακοπή ή τη μείωση της δόσης της φαρμακευτικής αγωγής, την αλλαγή με ένα άλλο άτυπο αντιψυχωσικό και φαρμάκων που χορηγούνται για το Πάρκινσον, όπως η αμανταδίνη (Symmetrel), οι αντιμουσκαρινικοί παράγοντες (Akineton), οι αγωνιστές της ντοπαμίνης και η λεβοντόπα (Madopar, Sinemet, κα).

Πρόγνωση των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων

Τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα τυπικά βελτιώνονται με φαρμακευτικές παρεμβάσεις. Οι οξείες δυστονικές αντιδράσεις είναι συχνά παροδικές, αλλά έχει παρατηρηθεί και η όψιμη δυστονία όπου τα συμπτώματα επιμένουν για χρόνια. Ομοίως, η οξεία ακαθησία μπορεί να βελτιωθεί με την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή, ενώ μελέτες έχουν αναφέρει περιπτώσεις όψιμης ακαθησίας που επιμένει για πολλά χρόνια.

Αν και κάποιες διαταραχές της κίνησης που οφείλονται στην φαρμακευτική αγωγή μπορεί να διαρκούν λίγα λεπτά άλλες διαρκούν για εβδομάδες ως χρόνια, και μπορεί δυνητικά να οδηγούν σε συσπάσεις, οστικές παραμορφώσεις ή σημαντική κινητική δυσλειτουργία. Η φυσικοθεραπεία και οι τεχνικές αποκατάστασης αποτελούν χρήσιμες θεραπευτικές επιλογές που έχουν θετικά αποτελέσματα στην ανακούφιση της δυστονίας, όπως οι τεχνικες χαλάρωσης, η βιοανάδραση. Η φυσικοθεραπεία και η εργοθεραπεία βελτιώνουν τη βάδιση και την κινητικότητα. Στους ασθενείς με στοματογναθική ή λαρυγγική προσβολή, η λογοθεραπεία βοηθά με την δυσφαγία και τα προβλήματα στην επικοινωνία. Αν τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα είναι ανθεκτικά στις φαρμακευτικές παρεμβάσεις τότε ίσως να είναι ωφέλιμη η βαθιά εγκεφαλική διέγερση και η θαλαμοτομή.